守护女性“生育权”！干细胞破解卵巢、子宫性不孕难题，助力女性逆转不孕困境

卵巢、子宫性不孕通常是育龄女性不孕的主要原因之一，传统疗法病程长且难以根治。近年来，干细胞凭借自我修复与多向分化潜能，通过分泌因子激活子宫内膜干细胞、调节炎性微环境等路径，有效促进组织再生，显著改善卵巢功能与子宫内膜损伤，在卵巢早衰、宫腔粘连、子宫内膜性不孕症治疗中疗效显著，为女性“生育权”带来了新希望。 生育本应是生命的馈赠，却成为无数女性背负的枷锁。 数据显示，我国每年有近100万对夫妻因不孕症走向婚姻破裂，辅助生殖机构日均接诊量超5000人次，无数家庭在反复治疗中耗尽积蓄——有人花费80万元尝试7次试管婴儿未果，有人因卵巢早衰被判定“生育死刑”。 这场无声的战役中，女性不仅要承受生理痛苦，更面临“不能生育=人生失败”的社会审判。 在辅助生殖技术遭遇伦理与法律双重掣肘的当下，干细胞疗法正开辟出第三条道路。干细胞通过促进机体组织修复和再生以及免疫调节作用，正逐步成为恢复卵巢功能和改善子宫内环境的重要手段。 多项临床研究已证实，干细胞在干预卵巢早衰、子宫内膜损伤、子宫粘连等方面具有良好疗效，为那些因生理原因而失去生育能力的女性，重燃了希望。 01 “生育力”断崖式下跌， 当卵巢与子宫按下"暂停键" 在现代社会，随着大龄生育女性的增加，我国不孕不育率已攀升至18%，这意味着每6对育龄夫妇中就有1对面临生育难题！ 尤其是35岁以上的女性，卵巢早衰、子宫内膜损伤以及其他生殖健康等复杂病因占比持续攀升。据统计，我国生育率逐年下降，其中相当一部分与女性自身的生理健康问题密切相关。除主动选择不婚不育群体外，约38%的适龄女性正遭遇生理性生育障碍： 卵巢早衰发病率十年增长217%，35岁以下患者占比达31%； 宫腔粘连导致的不孕占继发性不孕40%，人工流产术后发生率高达19%； 子宫内膜异位症影响10%-15%育龄女性，导致进行性生育力丧失。 图片 △ 常见的女性不孕原因，除了输卵管类疾病，卵巢排卵问题也是女性不孕的重要原因之一 更值得关注的是，生殖健康危机呈现年轻化趋势——临床接诊的最年轻卵巢早衰患者仅18岁，而反复宫腔操作导致的子宫性不孕病例正以每年22%的速度递增。 此外，饮食不规律、抽烟、喝酒、熬夜、肥胖、长期精神压力过大，意外怀孕后频繁选择人工流产，都是受孕困难的重要因素。 有数据显示，现代女性平均初育年龄已推迟至29.3岁，而35岁后卵泡数量仅剩青春期的6%。叠加环境污染（PM2.5每增加10μg/m³，不孕风险上升15%）、工作压力（长期熬夜者AMH值下降30%）等外部冲击，生育系统面临着严重的系统性危机。 02 干细胞技术： 改写不孕结局，夺回女性“生育力” 随着医学技术的不断推新，干细胞再生医学开始进入人们视野。 干细胞再生医学的独特优势在于其多重协同作用：除了能够定向分化替代损伤细胞外，更重要的是通过分泌多种生长因子、调节免疫微环境、促进血管生成和抗纤维化等多种机制协同修复受损组织，甚至借助外泌体等细胞外囊泡媒介实现精准信号传递，从而在卵巢保护、宫腔粘连松解、子宫内膜再生等女性不孕治疗中取得显著效果。 图片 △ 干细胞的作用机制 1. 定向分化与组织替代 干细胞（如iPSC、MSCs）在靶组织环境下可定向分化为特定功能细胞，直接替换受损或衰退的组织细胞，恢复组织结构和功能。例如，将MSC移植到损伤的子宫内膜可分化为内膜上皮或基质细胞，促进内膜厚度恢复并改善着床环境。 2. 旁分泌效应 大量研究表明，干细胞通过分泌细胞因子、趋化因子和生长因子等多种可溶性因子，以旁分泌方式促进内源性细胞的生存、增殖和迁移，进而推动组织修复与再生。 3. 免疫调节 干细胞具有显著的免疫调节作用，能够分泌IL‑10、TGF‑β等抗炎因子，抑制过度炎症反应，并通过诱导Treg细胞及抑制Th17细胞平衡重塑受损部位的免疫微环境，有助于防止粘连形成和内膜纤维化。 4. 促进血管新生 干细胞及其分泌物中富含VEGF、FGF等促血管生成因子，可在损伤区域诱导新生微血管形成，改善局部血供，从而为卵巢和子宫内膜的再生提供充足的营养和氧气支持。 5. 抗炎与抗纤维化 MSC分泌的HGF、IL‑1Ra等因子具备抗炎、抗纤维化功能，可抑制成纤维细胞活化、减少胶原沉积，从而减轻宫腔粘连和内膜纤维化，保持组织的柔韧性和再生潜能。 6. 迁移与归巢 干细胞能够响应损伤部位释放的趋化信号（如SDF‑1α/CXCR4轴），定向迁移并“归巢”至病灶区域，从而在目标部位聚集并发挥修复作用。 7. 外泌体与细胞间通讯 干细胞来源的外泌体（Exosomes）是直径30–150 nm的囊泡，载有miRNA、mRNA、蛋白质和脂质，可被受体细胞吸收后调节其基因表达和功能状态。外泌体通过高效传递信号分子，实现远程调控和微环境重塑，已成为免疫调节与再生修复的重要介质。 以上七大机制相互协同，构成了干细胞在女性不孕治疗中发挥疗效的核心动力，有望为卵巢功能衰退、宫腔粘连和子宫内膜异位等多种病症提供安全高效的新疗法。 干细胞修复子宫内膜 子宫内膜损伤是导致不孕的重要因素，约有20%至40%不孕女性是由子宫内膜损伤引起的。干细胞疗法作为近年来新兴的技术，为该病的治疗提供了新的希望。 2022年的一项研究总结了干细胞修复子宫内膜损伤的机制，并从损伤位点的替代、旁分泌作用、与生长因子的相互作用以及其他新靶点四个方面阐明了其作用的物质基础。 图片 △ 干细胞治疗子宫内膜损伤的研究进展 干细胞修复子宫内膜损伤主要是由于其分化能力、旁分泌活性和免疫调节作用，干细胞除了可直接分化为子宫内膜细胞外，多能干细胞（PSC）还可以分化为其他细胞，如基质细胞和血管内皮细胞，参与子宫内膜修复。 此外，干细胞还可通过分泌细胞因子和趋化因子来调节环境B细胞、NK细胞和巨噬细胞的行为，从而起到修复子宫内膜的作用。 图片 △ 干细胞修复子宫内膜损伤的机制 在一项医院中开展的人脐血干细胞修复子宫内膜的研究中有20名女性患者接受了常规治疗联合脐血干细胞宫腔注射的治疗方法。后两周和三周分别进行了彩超检查，发现子宫内膜明显增厚，子宫动脉血流也得到提升。证明了脐血来源的干细胞具有修复子宫内膜的作用。 图片 △ 人脐带血间充质干细胞移植对子宫内膜修复作用的临床研究 干细胞治疗卵巢早衰 健康有活力的卵巢是女性正常生育的生理基础，而卵巢早衰却让很多女性无法怀孕。目前国内外学者正在全面而深入地评价干细胞技术恢复卵巢功能的安全性和有效性。 2018年，在美国芝加哥召开的第100届内分泌学会年度会议上公布了一项利用自体骨髓干细胞治疗年轻女性的卵巢早衰的研究结果。 研究中有2名患者血清激素水平在注射干细胞后3个月开始显著增加，效应至少维持了一年，更为神奇的是，她们的更年期症状也有所改善！另外，也有6名参与者的月经周期趋于正常。 图片 △ 干细胞技术干预后，卵巢体积、各级卵泡数等都明显增加 结果显示：接受治疗的一侧卵巢相比对照侧卵巢体积有明显增大，而且患者接受干细胞治疗后也没有出现明显的副作用。 2015年，我国科研人员应用脐带间充质干细胞治疗卵巢早衰的课题通过四川省卫计委批准立项，34岁的卵巢早衰患者杨女士接受干细胞移植后，仅仅经过4周的治疗便有了早孕反应，于2017年7月，产下了一位6斤多的健康男婴，这位男婴成为西南首位通过静脉输注脐带间充质干细胞成功治疗卵巢早衰而降生的“干细胞宝宝”。 图片 △ 西南地区的“干细胞宝宝” 随后，中科院遗传发育所戴建武研究员团队与南京鼓楼医院生殖医学中心孙海翔教授团队合作，于2015年在国际上率先开展脐带间充质干细胞干预卵巢早衰合并不孕症临床研究。2017年5月，方女士自然受孕成功，并于2018年1月足月妊娠，34岁的方女士顺利产下一名重约6斤的健康男婴。 相关阅读：三年求子终获圆满！继浙江首例“干细胞宝宝”出生后，又一位干细胞治疗卵巢早衰的准妈妈诞生了 这是世界首例干细胞联合支架材料治疗卵巢早衰临床研究诞生的婴儿。这也证明了干细胞在干预卵巢早衰性不孕症中的良好疗效，有望为更多不孕家庭带来好孕。 干细胞改善宫腔粘连 宫腔粘连（IUA），又称为Asherman综合征，是一类以宫内出现粘连和瘢痕为特征的疾病。通常由子宫损伤引起，病患可能会出现月经异常、周期性腹痛、不孕、反复流产或早产等临床症状。 2016年，在一项发表于《HUMAN REPRODUCTION》（影响因子：6）的研究中，有7名被诊断为严重AS（III-V级）宫腔粘连的患者接受了细胞移植，结果显示有5名患者的子宫内膜厚度显著增加到7mm，这确保了胚胎着床。随后，4例患者接受了冷冻胚胎移植，其中2例受孕成功，1例患者在第二次细胞移植后自发妊娠。 图片 △ 移植前后的子宫内膜厚度 干细胞之所以能改善宫腔粘连，在于其能够在趋化因子的引导下趋化至损伤部位，通过旁分泌大量生长因子和炎症因子来修复受损的子宫内膜，以改善患者的生育功能。 例如：干细胞可以分泌HGF、HO等细胞因子，抑制与TGF-β-smad通路激活相关的α-SMA、I型胶原、CTGF和纤连蛋白的表达上调，从而达到抑制组织纤维化的目的；它还能通过分泌VEGF、bFGF、HGF、IL-6等功能性因子，促进血管网络的重塑和子宫内膜组织的再生。 干细胞干预多囊卵巢综合征 多囊卵巢综合征（PCOS）困扰着我国约1800万名女性，也是女性生育路上的巨大拦路石。而来自芝加哥大学研究者发现，间充质干细胞（MSC）的“附赠品”—外泌体或能改善卵巢功能，恢复女性生育能力，为与PCOS相关生育问题作斗争的女性带去了新的希望。 研究者终于发现：MSC衍生细胞外囊泡（此处主要指代外泌体）可能是治疗的“主攻手”，它能调节雄激素产生并恢复生育能力的主要分子，改善卵巢功能，有望成为PCOS患者的治疗新选择。 图片 △ 文章于7月发布于《INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES》（影响因子：5.6） 相关阅读：改善卵巢功能，提高生育力！芝加哥大学：干细胞衍生外泌体或是多囊卵巢综合征“良方” 研究者们先用实验证明了干细胞外泌体可以调节PCOS小鼠模型的代谢、改善卵巢功能，然后经过试验证明了经过静脉和卵巢内注射MSC衍生的外泌体治疗后，小鼠可以恢复生育能力，并产下了健康的幼崽。 图片 △ 在PCOS小鼠模型中通过MSC衍生的外泌体治疗恢复卵巢功能 总而言之，这项研究证实了MSC衍生外泌体对PCOS的治疗潜力，为与PCOS相关生育问题作斗争的女性带来了新的希望。 子宫瘢痕的治疗 在对子宫瘢痕的治疗上，干细胞的组织再生功能也显示出巨大的潜力。 2021年，中国上海交通大学医学院国际和平妇幼保健院在《Stem Cell Research & Therapy》上发表一项研究[7]，揭示了人羊膜上皮细胞（hAEC）移植促进大鼠子宫瘢痕模型的形态和功能再生的重要机制。 图片 △ 人羊膜上皮细胞移植促进大鼠子宫疤痕模型的形态和功能再生 该研究指出，剖宫产瘢痕缺陷 (CSD) 的特点是纤维化组织的存在和剖宫产引起的肌肉密度降低。严重的CSD最终可能导致不孕或产科并发症。人羊膜上皮细胞 (hAEC) 在组织再生方面显示出巨大的潜力。 图片 △ 人羊膜上皮细胞（hAEC）对受损子宫血管生成的影响 该项研究证明了hAEC在大鼠子宫疤痕模型中的有效治疗作用。hAEC移植促进子宫内膜、子宫肌层和子宫疤痕处血管的再生。hAEC可能通过上调 VEGFA 促进血管生成，并通过上调子宫疤痕中的 MMP-8 促进胶原蛋白降解。 干细胞调节女性激素水平 女性体内的激素水平的不稳定，也是影响女性生育的关键，干细胞刚好可以干预体内的激素水平。 《Case report》上的一篇文章就证实，注射自体间充质干细胞可让卵巢早衰患者雌激素分泌增加，改善女性因激素水平变化产生的一系列症状。 图片 △ 卵巢内注射自体人间充质干细胞可增加卵巢早衰女性雌激素的产生并减轻更年期症状：两例病例报告和文献综述 共有两位患有卵巢早衰的志愿者参与了这场实验，间充质干细胞通过腹腔镜被移植到右侧卵巢组织内，一段时间后，与注射了生理盐水的左侧卵巢相比，右侧卵巢体积增加，血清中雌激素水平升高，更年期症状明显缓解，这种效果一直持续到了研究结束。 除此以外，研究者还观测到患者体内雌激素水平上升，一位患者甚至“迎回”月经，各种症状也有所改善。 iPSC干细胞助力生育 而更类似于科幻桥段的——全球首个由iPSC衍生的卵巢类器官也已诞生在美国。 该研究的主导者，Wyss研究所及哈佛医学院Merrick Pierson Smela博士对此表示：“我们所开发的全人源卵巢类器官发育速度比现有的人/鼠杂交方法要快好几倍，按照我们的方法，可复制人类卵巢器官的许多关键功能。这标志着人类在女性生殖健康研究领域迈出了重要一步。在未来，类似的技术或许还可以治疗不孕症。” 图片 △ 通过转录因子过表达将人iPSC定向分化为功能性卵巢颗粒样细胞 相关阅读：首个人类卵巢类器官！《eLife》：支持卵子成熟，为不孕症、卵巢癌等生殖系统疾病开辟治疗“新道路” 类卵巢细胞在大约16天后就开始形成由颗粒样细胞组成的空卵泡样结构——尽管事实上没有卵细胞存在，到第70天，类卵巢内形成了许多不同大小的卵泡，其中一些已经发展出具有成熟卵泡特征的多层（multiple layers），以支撑卵子。 图片 △ 经过70天的发育，人卵巢类器官初步形成了卵泡结构 这一卵巢类器官无需从患者体内获取卵巢组织的情况下用于研究人类卵巢生物学，为开发治疗不孕症、卵巢癌等疾病带来新疗法。 干细胞在女性不孕性疾病的治疗及维养上有着独特的优势，干细胞的组织再生能力能够修复受损组织，帮助女性子宫内膜、卵巢功能的修复，干细胞的旁分泌、细胞因子作用还可以调节机体炎症环境，改善激素水平，对女性更年期、女性不孕，甚至是女性衰老病症都有着潜在好处。 通过对干细胞进一步的研究和发展，相信干细胞技术有望为女性不孕带来更多福祉和健康。 Write in the last 写在最后 当干细胞技术让42岁绝经女性重启月经周期、让先天性子宫缺失者拥有移植器官，这让我们看到了再生医学科技突破带来的生命希望，或许不久的将来，“不孕不育”将不再是判决书，而是可修复的生命代码。 参考资料： [1]Juan Cen,Yichen Zhang,et,al.Research progress of stem cell therapy for endometrial injury.DOI: 10.1016/j.mtbio.2022.100389. [2]Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles to Treat PCOS. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10342552/ [3]Yu-Ting Song, Peng-Cheng Liu,et,al.Stem cell-based therapy for ameliorating intrauterine adhesion and endometrium injury.Stem Cell Research & Therapy.DOI: 10.1186/s13287-021-02620-2 [4]Merrick D Pierson Smela, Christian C Kramme,et,al.Directed differentiation of human iPSCs to functional ovarian granulosa-like cells via transcription factor overexpression.Feb 21, 2023 https://doi.org/10.7554/eLife.83291

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