从壁虎断尾再生到治愈糖尿病，干细胞如何从猜想到救命药

在当下这个科技狂飙突进的时代，AI 正以摧枯拉朽之势重塑各领域格局，医学领域也不例外。当人们惊叹于壁虎断肢后，细胞迅速响应、组织有序再生的生命奇迹；回顾克隆羊多莉诞生时，人类首次成功克隆哺乳动物引发的全球震动；热议 GPT 创始人奥特曼借助先进生殖技术生子，对生命孕育方式的大胆探索时，医学领域的前沿研究也在不断刷新我们的认知。人造器官、类器官的研究成果频出，不断冲击着大众认知。而在这一系列医学变革的浪潮中，干细胞疗法究竟有着怎样的价值，能在众多前沿科技中脱颖而出？接下来，就让我们一同回溯干细胞的百年探索之路，探寻这项技术如何改写人类对抗疾病的未来。 01 干细胞技术的百年探索之路 回溯历史，干细胞的发现与研究是一部跨越世纪的科学探索史。 19世纪，科学家们在胚胎发育研究与骨髓显微镜观察中，首次推断出 “干细胞” 的存在。 1867年，德国病理学家在研究伤口愈合时，提出了骨髓干细胞的概念，为后续研究埋下伏笔。20世纪中叶迎来关键进展。 1958年，美国进行了首例人类骨髓移植手术，开启干细胞临床应用探索。同年，牛津大学的约翰・格登（John Gurdon）使用 “核转移”技术，用成熟皮肤细胞的细胞核替换胚胎细胞的细胞核，成功克隆出具有原青蛙遗传特征的蝌蚪，为细胞重编程研究提供了重要思路。 1961年，加拿大科学家恩尼斯特・莫科洛克（Ernest McCulloch）和詹姆斯・蒂尔（James Till）通过实验发现小鼠骨髓中存在能分化为不同血细胞的前体细胞 —— 造血干细胞，这一发现正式拉开现代干细胞研究的大幕。他们将小鼠的骨髓细胞移植到遭受辐射损伤的小鼠体内，惊奇地发现这些细胞竟能重建受损的造血系统，让小鼠重获生机，为后续干细胞疗法奠定理论根基。 1968年，约瑟夫・阿尔珀斯（Joseph Aler）首次提出了干细胞的明确概念，推动领域进一步发展。1970年代至1980年代，相关研究持续深入。 1978年，加里・史蒂夫斯（Gary Steeves）发现并命名了胚胎干细胞；同年，世界首个试管宝宝路易丝・布朗（Louise Brown）在英国诞生，体外受精技术取得重大突破，也为获取胚胎干细胞提供新途径。 1981年，马里奥・卡佩基（Mario Capecchi）和马丁・埃文斯（Martin Evans）通过基因靶向技术首次修改小鼠胚胎干细胞；美国研究人员首次从人类胚胎中分离出胚胎干细胞，艾凡斯（M.J. Evans）等成功在体外培养老鼠的胚胎干细胞。 1988年，美国科家詹姆斯・汤姆森（James Thomson）分离出人类胚胎干细胞，并于1998年从人类体外受精卵取得胚胎干细胞，且能使其稳定在体外培养，为研究多能干细胞特性与应用打开大门。1990年代有诸多突破性成果。 1995-1996年，科学家从恒河猴取得胚胎干细胞，并在体外培养分化成三种胚层。 1998年，吉尔哈特（J. Gearhart）从妊娠中止胎儿的卵巢或睾丸组织，得到具有干细胞特性的人类生殖干细胞。 1999年，《科学》杂志将干细胞列为世界十大科技进展榜首，彼时从小鼠肌肉组织取得的成体干细胞被证实可 “横向分化为血液细胞”，此后科学家相继证实成体干细胞具有可塑性，极大拓展了对干细胞的认知。 21世纪以来，干细胞技术飞速发展并迈向临床。 2001年，首个人类胚胎干细胞临床试验获批，同年胚胎干细胞株培养出神经、胰岛等更多种类细胞。 2006年，日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）和同事通过转录因子诱导方式，首次将小鼠成体细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSC）； 2007年，美国研究人员成功将人类成体细胞重编程为人类诱导多能干细胞（hiPSCs），山中伸弥也因在 iPSC 研究中的突出贡献，于2012年荣获诺贝尔生理学或医学奖。 2010年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准第一项人类胚胎干细胞临床试验，用于治疗脊髓损伤。 2012年，日本研究人员成功将人源iPSCs分化成视网膜细胞，并移植到患有年龄相关性黄斑变性的患者眼部；同年，Osiris 公司申报的间充质干细胞作为药品上市，获加拿大 FDA 批准，适应症为儿童急性激素抵抗的移植物抗宿主病（GVHD），随后适应症扩大到成年人GVHD，并在新西兰、瑞士等国上市。 2013年，日本研究人员首次将人源iPSCs分化出的心脏细胞移植到心脏病患者体内。 2014年，日本开始实行《再生医学安全法》和《药品和医疗器械法》，完善干细胞双轨制监管体系。2016-2017 年，中国先后发布《“十三五” 生物产业发展规划》《“十三五” 健康产业科技创新专项规划》，加速干细胞等生物产品的研发与临床应用。 2018年，欧盟批准干细胞用于治疗成人非 / 轻度活动性腔内克罗恩病患者的复杂性肛周瘘。 2021年，德国图宾根大学报道使用干细胞治疗新冠肺炎（COVID - 19）以改善肺功能和总体预后的研究；中国颁布《“健康中国 2030” 规划纲要》，拨款支持干细胞发展与转化。 2023年，中国发布《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》，规范干细胞临床试验。 至此，干细胞技术在众多科学家的不懈努力下，从理论走向实践，从实验室走向临床。 02 已获批的干细胞疗法 干细胞具有两个重要特性：自我更新能力和多向分化潜能。自我更新能力使干细胞能够持续分裂产生新的细胞；多向分化潜能则意味着在合适的环境和特定条件下，干细胞能够分化成人体中220多种不同功能的细胞，参与人体组织和器官的构建与修复。干细胞的分布十分广泛，不仅存在于胚胎中，在成年人的身体里也大量存在。脐血、脐带、胎盘、骨髓、外周血、脂肪等组织，都是获取干细胞的重要来源。目前，已有部分干细胞疗法成功上市，为相关疾病的治疗带来了新的转机。 image.png 全球已上市的间充质干细胞疗法中，由Mesoblast公司研发的Prochymal（后更名为Ryoncil），定价颇为高昂，一个疗程通常4剂，费用约20万美元；在美国，单次输注定价19.4万美元，若按推荐剂量2×10⁶MSC/kg，每周两次共输注8次的方案，总费用更是高达约155万美元。作为骨髓来源的静脉制剂，Ryoncil通过调节T细胞、B细胞等多种免疫细胞的功能，平衡Th1/Th2细胞群，刺激Treg细胞增殖，抑制B细胞活化与树突状细胞成熟，并分泌IL-4、IL-7等细胞因子，实现免疫调节，早在2012年5月17日便在加拿大获批上市，2024年12月18日又获美国FDA批准。 日本批准上市的Temcell，每袋价格为868,680日元（约合7,700美元），一个标准疗程通常需使用8袋，总费用在12.3万至18.5万美元之间。与Prochymal类似，Temcell同样借助骨髓来源间充质干细胞的免疫调节特性，抑制过度免疫反应，于2015年9月进入市场。 韩国与2011年7月1日批准上市的CellGram，定价1800万韩元（约合15,000美元），采用自体骨髓间充质干细胞，通过分化为心肌细胞或分泌生长因子，助力心肌组织修复与心脏功能改善。次年1月，Cartistem与Cupistem相继获批，前者是脐带血间充质干细胞制剂，售价1.9-2.1万美元，能在软骨损伤环境中分泌多种基质，促进软骨再生；后者为自体脂肪间充质干细胞疗法，每次治疗费用约600万韩元（约5000美元），通过分泌生长因子促进组织修复。2014年7月30日上市的NeuroNATA-R，同样采用自体骨髓间充质干细胞，价格在1.8万至7.2万美元，凭借神经保护与抗炎、免疫调节作用，延缓肌萎缩侧索硬化症进展。 印度与欧盟于2015年6月批准的Stempeucel，价格较为亲民，2017年定价为2200美元。这款骨髓来源的间充质干细胞疗法，不仅能分化为血管内皮细胞改善血液供应，还能调节免疫，减轻炎症，且在欧盟获得了孤儿药地位。2018年3月23日，欧盟批准Alofisel上市，随后日本也予以批准，该疗法使用脂肪来源间充质干细胞，每剂562万日元（约3.6万美元），通过免疫调节抑制炎症，促进组织修复，但2024年12月，欧盟决定撤回其市场授权。同年11月21日，日本批准的Stemirac，每剂约1500万日元（9.5万美元），利用骨髓来源间充质干细胞，通过分泌神经营养因子等方式，改善脊髓损伤后的神经功能障碍，不过其批准具有条件性与时间限制。 中国在该领域也实现零的突破，2025年1月2日获批的艾米迈托赛注射液，单次治疗价格预计在12-15万元，若完成通常3-4次的完整疗程，总价约40-60万元。这款脐带间充质干细胞制剂，每次按2×10⁶MSC/kg静脉输注，每周两次，连续4周共输注8次，通过抑制免疫细胞过度激活、调节免疫功能、促进细胞分化与生物活性因子分泌，实现免疫调节与组织修复 ，为干细胞疗法的发展增添了中国力量。 除了间充质干（基质）细胞疗法外，全球范围内还有一些其他类型干细胞的上市药物。2005年，美国批准上市了异基因骨髓移植用动员剂G-CSF（粒细胞集落刺激因子） ，其通过刺激骨髓中的粒细胞生成，增加外周血中粒细胞的数量，在异基因骨髓移植中发挥重要作用，帮助患者更好地接受移植治疗，提高移植成功率 。2007年，韩国批准上市了用于治疗急性心肌梗死的自体骨髓干细胞产品AstroStem，从患者自身骨髓提取干细胞，回输到体内后，这些干细胞可能分化为心肌样细胞，或通过旁分泌机制促进心肌组织修复与血管新生，改善心脏功能 。2010年，美国批准上市用于治疗退行性关节炎的自体软骨细胞产品Carticel，从患者自身健康软骨部位获取软骨细胞，在体外经过培养扩增后，再移植回患者受损的关节软骨部位，以修复受损软骨，缓解关节疼痛，改善关节功能 。2011年，加拿大批准用于治疗克罗恩病的间充质干细胞产品Cupistem（前文归为间充质干细胞类，此处信息可能存在来源差异），其原理可能与调节肠道免疫微环境、促进肠道黏膜修复有关。2012年，欧洲批准上市用于治疗移植物抗宿主病的异基因造血干细胞产品HSC，通过输入供者的造血干细胞，重建患者的造血和免疫系统，对抗移植物抗宿主病 。2016年，韩国批准上市用于治疗急性心肌梗死的自体脂肪干细胞产品remestemcel-L，利用脂肪干细胞的再生修复特性，促进受损心肌组织的恢复 。同年，欧洲批准上市用于治疗移植物抗宿主病的自体造血干细胞产品MPC-1500，通过自体造血干细胞重建患者免疫系统，减少移植物抗宿主病的发生 。2018年，美国批准上市用于治疗儿童罕见病脊髓性肌萎缩症的自体造血干细胞产品Zolgensma，通过将正常的SMN1基因导入患者自体造血干细胞中，再回输患者体内，让其产生正常的SMN蛋白，改善脊髓性肌萎缩症患者的症状 。2019年，日本批准上市用于治疗移植物抗宿主病的异基因造血干细胞产品Lunocetuximab，可能通过调节免疫系统，减轻移植物抗宿主病的症状 。 03 其它来源干细胞疗法的临床进展 在干细胞疗法的探索道路上，多种不同来源的干细胞在临床试验中展现出独特的潜力。 人羊膜上皮干细胞在治疗卵巢早衰方面取得了令人瞩目的成果。上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健医院赖东梅教授团队开展的一项单臂1期临床试验发表于 eClinicalMedicine 。该研究纳入35例卵巢早衰（POF）受试者，每名受试者经双侧卵巢动脉接受单次 6×10⁷人羊膜上皮干细胞（hAECs）注射，并在治疗后1个月（V-1）、3个月（V-2）和 5 个月（V-3）进行随访评估。 图片 人羊膜上皮干细胞hAECs经卵巢动脉移植术 结果显示，5 个月随访期间未出现严重不良反应，常见不良反应多为介入操作相关的轻微、一过性症状，经对症治疗可缓解。在有效性方面，hAECs 移植后，患者子宫内膜厚度、卵巢体积、性激素（FSH和E2）水平和围绝经期质量 MENQOL 评分均显著改善。其中13例（37.14%）出现自发性月经，7 例患者报告恢复至少两次规律月经 ，证实了通过卵巢动脉进行 hAECs 移植治疗卵巢早衰安全、耐受性良好，并显示出初步有效性。 诱导多能干细胞（iPSC）在治疗帕金森病领域也有新突破。2025年2月13日，哈佛大学医学院研究人员在 Cell 子刊 Cell Stem Cell 上发表研究 。团队从四名散发的帕金森病患者新活检的成纤维细胞中，利用重编程技术生成多个临床级人诱导多能干细胞（hiPSC），并采用优化的21天方案将其分化为中脑多巴胺能细胞（mDAC）。临床前研究对这些细胞进行严谨评估，包括全基因组 / 外显子组测序、RNA 测序以及体内研究，其中一项符合药物非临床研究质量管理规范（GLP）的为期39周的小鼠安全性研究显示，所有批次的hiPSC 来源的 mDAC 均符合安全标准，但来自一名患者的 mDAC 未能改善小鼠行为结果，凸显患者个体间差异。基于此，开启治疗8例帕金森病患者的基于自体iPSC的细胞疗法1期临床试验 。 在iPSC 相关前沿研发领域，2006年，日本科学家山中伸弥借助 4 种重编程因子（oct3/4、sox2、c-myc 以及 klf4，简称 oskm，即「山中因子」），利用反转录病毒导入小鼠皮肤纤维母细胞，成功将其转换为类似胚胎干细胞（ESC）的多能性干细胞——iPSC 。这一成果规避了ESC（胚胎干细胞）面临的伦理问题，山中伸弥也因此获2012年诺贝尔生理学或医学奖。不过，传统iPSC技术存在风险，如反转录病毒可能导致基因插入突变，引发潜在致癌风险，且重编程效率相对较低。目前基于该技术衍生的产品大多处于临床试验阶段，暂未形成成熟的上市产品及明确价格体系，若上市，预计价格较高 。 北京大学邓宏魁教授团队于2013年在《Science》杂志发表成果，仅用外源性化学小分子就将小鼠体细胞重编程为多能干细胞（CiPS 细胞），2022年在《Nature》杂志进一步实现利用化学小分子将人成体细胞诱导为多能干细胞（人CiPS细胞）。化学重编程技术模拟外界信号刺激，驱动细胞命运分阶段转变，相比传统转基因重编程技术，具有高度可控、操作简便、安全性高（避免基因组随机整合导致的不稳定性和潜在致癌风险）等优势，且大幅提高重编程效率，诱导周期从原来50天缩短到30天以内，最短16天即可完成诱导，诱导效率最高可达31% 。 图片 化学诱导人多能干细胞的应用前景 基于该技术，2024年9月，邓宏魁团队联合天津市第一中心医院等，首次报道利用化学重编程 iPSC 制备的胰岛细胞移植，成功治愈 1 型糖尿病的临床研究成果，首位患者移植后恢复内源自主性、生理性血糖调控，75天后完全稳定脱离胰岛素注射治疗，疗效稳定持续1年以上 。杭州瑞普晨创科技有限公司基于该技术研发的 RGB-5088 胰岛细胞注射液，已于2024年12月获NMPA的临床试验默示许可，用于治疗特定1型糖尿病成人患者。其价格尚未公布，鉴于研发成本、技术创新性及细胞治疗产品特性，预计价格高昂，后续随着技术成熟与规模化生产，价格有望调整。瑞普晨创在研发中，与科研团队紧密合作，不断优化化学诱导配方和细胞培养工艺，致力于提高产品安全性和有效性，推动技术走向临床应用。 智新浩正（上海）医药科技有限公司成立于2019年，依托中国科学院分子细胞科学卓越创新中心技术转化平台，专注人体组织器官体外再造 。公司创始人程新博士2012年建立世界首例「人类胚层特异性干细胞系（人内胚层干细胞）及其体外定向分化技术体系」 。其核心技术以患者外周血单核细胞（PBMC）为起始材料，通过重编程获得自体诱导多能干细胞（iPSC），进而定向分化为具有胰腺特异性的内胚层干细胞（EnSC）。 图片 内胚层干细胞为种子细胞在体外再造胰岛组织移植及其质量控制、移植安全性有效性评估的主要流程概述 与传统多能干细胞相比，EnSC仅保留内胚层（胰腺、肝脏等）分化潜能，很大程度避免成瘤风险，且在 GMP 条件下，可通过两步法高效生成与成体胰岛形态、功能高度相似的再生胰岛组织，纯度达 98% 以上 。2025 年4月，其异体人再生胰岛注射液（E-islet 01）获 NMPA 临床试验默示许可，拟用于1型糖尿病治疗，成为国内首个异体通用型再生胰岛疗法。 2024年9月，研发的 “NCR100 注射液” 获批临床，拟开展针对膝骨关节炎的临床试验，这是国内首款获批临床的诱导多能干细胞（iPSC）衍生的间充质干细胞（iMSC）药物。2025年2月，申报的 “NCR101 注射液” 获批临床默示许可，用于治疗间质性肺病（ILD），这是全球首款获批临床的 iPSC 来源的基因修饰间充质样细胞（MSC）治疗产品 。同年3月，“NCR102 注射液” 获批临床，用于治疗激素难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD），是国内首个获批临床用于SR-aGVHD 治疗的iPSC来源间充质样细胞（MSC）产品 。 图片 传统组织来源MSC vs. iMSC iPSC 具有无限扩增特性，利用这一特性，使诱导分化的iMSC均来源于同一株种子iPSC细胞，实现标准化、规模化生产，确保产品质量稳定性和均一性，还可作为 “现货型” 产品，预先生产储存，快速响应临床需求，解决了传统干细胞疗法中细胞来源有限、制备周期长的问题。目前，“NCR100注射液”“NCR101 注射液” 和 “NCR102 注射液” 均处于临床试验阶段，正在进一步验证其安全性和有效性。不过具体产品价格仍需结合研发投入、市场供需等综合确定，但相比传统细胞治疗产品，可能具有一定的价格优势 。 04 干细胞疗法的未来 2024 - 2025年，诸多临床试验的热点案例，以及在海南先行区干细胞以技术转化路径试点收费的举措，为干细胞疗法的前景增添了浓墨重彩的一笔。 在临床应用方面，2025年4月，我国首例帕金森病患者接受GCP级自体干细胞移植治疗，患者术后康复良好，睡眠质量改善，肢体灵活性增强。这种“细胞替代”疗法通过补充丢失的多巴胺能神经元，有望实现功能性治愈，规避了免疫排斥风险。此前，2024年上海长征医院团队通过干细胞来源的自体再生胰岛移植，成功功能性治愈一名患病25年的2型糖尿病患者，2025年4月，其“异体人再生胰岛注射液（E-islet 01）”也获得临床试验默示许可。 2025年3月22日，乐城先行区公布首批获批的干细胞治疗临床研究项目，涵盖膝骨关节炎、自体肺细胞移植（针对慢性阻塞性肺病等中重度呼吸系统疾病）及缺血性心脏病治疗。膝骨关节炎治疗采用脐带间充质干细胞注射液，单次注射3.6万元；自体肺细胞移植通过气道基底层干细胞单次给药，定价15万；缺血性心脏病则以脐带间充质干细胞连续输注疗法（每周1次，持续3周），收费6万元。早在2025年4月，海南帝湾医院与上海爱萨尔生物科技有限公司合作，在瑞金医院海南医院开展的人脐带间充质干细胞治疗膝骨关节炎项目已成功获批并完成国内首例合规收费临床转化应用，为患者提供了改善关节腔微环境、延缓软骨退变的新途径。

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