中科院院士卞修武：干细胞领域,中国处于全球“并跑”、部分领域“领跑”地位！

全球约有5000万人正在遭受阿尔茨海默症（AD）的困扰，而随着老龄化的加剧，世卫组织预言到2050年，这一数字将更新至1亿。与急速上涨的人数相对的是匮乏的医疗手段，为了改变这一现状，美国公司Longeveron试图用间充质干细胞拯救阿尔茨海默症患者，并于12月公布了2a期试验补充结果——可将轻度患者脑部与AD相关的脑容量损失减少49%！ 图片 关于阿尔茨海默症（AD）的研究过程漫长而又曲折。 1901年，德国神经病理学家爱罗斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）发现并命名了这种疾病，在随后百年里，围绕着阿尔茨海默症涌现了不少的理论与假说，如β-淀粉样蛋白斑块说、Tau蛋白说、炎症说等，但基于这些假说所衍生的药物，还是无法完全逆转AD的发病进程。 一些研究者开始反思：AD本是多因素综合作用的结果，靶向单一病理特征可能不足以实质性改变临床进展所需的疾病靶向特性，阿尔茨海默症患者更需要拥有一种多效性作用机制（MOA）的药物。 间充质干细胞就是潜力候选药物之一，近期，美国Longeveron公司公布旗下同种异体间充质干细胞（MSC）药物-Lomecel-B治疗轻度AD患者的2a期CLEAR MIND试验发表补充结果。 图片 △Longeveron宣布Lomecel-B™治疗轻度阿尔茨海默病的CLEAR MIND 2a期试验的更多阳性临床数据和成像生物标志物结果 研究显示，细胞治疗可将患者脑部与AD相关的脑容量损失减少49%，并能减轻脑神经炎症，改善脑血流量与认知功能。这些数据进一步证实了间充质干细胞在治疗AD上的潜力，为患者们带去了新的希望。 01 多效性作用机制 干细胞成阿尔茨海默症新希望 长期以来，虽然“β-淀粉样蛋白斑块说”和“Tau蛋白说”一直是AD研究中的主流，但科学家同样意识到：炎症状态也是痴呆表现的主要因素。 据观察：促炎因子会在淀粉样蛋白沉积物和神经原纤维缠结附近集结，全身炎症与Aβ积累之间存在关联等。 除了炎症之外，神经血管功能受损也是AD的促成因素之一，具体可分为血脑屏障（BBB）的损害以及跨内皮的交换受损，这些都会导致大脑中Aβ肽的清除和积累效率低下。 该如何将这些问题“一网打尽”呢？一种具有MOA的多能干细胞——MSC引起了研究者的注意。此前，有多项研究证实：MSC能从细胞层面提供完整的沟通机制，通过异细胞偶联，细胞因子、生长因子和其他生物活性分子的释放发挥抗炎、促血管再生的特性。 图片 △多效性作用机制（MOA） 其次，MSC具有免疫特权，这意味着即使输注异体的MSC，也很难引发机体的排斥反应，其安全性也在和衰老相关的虚弱及心脏相关疾病中得到了证明。 这些特性让MSC在AD治疗领域呼声渐高。2020年，一则发布在《Advanced Science》（影响因子：15.1）上的文章表示：脐带间充质干细胞具有修复损伤神经细胞的功能，能够通过HGF-cMet-AKT-GSK3β通路调节tau蛋白磷酸化，显著提高阿尔茨海默病模型动物的学习记忆和认知能力。这为MSC改善阿尔茨海默症提供了临床前证据。 图片 △HGF介导临床级人脐带间充质干细胞在衰老加速的阿尔茨海默氏病小鼠模型中改善功能 到了2021年，Longeveron公司宣布旗下骨髓来源间充质干细胞药品——Lomecel-B治疗阿尔茨海默症的1期试验结果。 共有33名轻度阿尔茨海默症患者入组，他们被随机分配到低剂量组（单次静脉输注2x107），高剂量组（单次静脉输注1x108）和安慰剂组，研究显示： 1、给轻度AD患者输注MSC药剂是安全的且耐受性良好； 2、输注MSC患者的多项抗炎血清生物标志物显著高于安慰剂组，这一点支持MSC有促进抗炎环境的潜力； 3、能改善治疗患者的神经认知和生活质量。 图片 △次要和探索性生物标志物终点：与炎症和血管功能以及海马体积相关的血清生物标志物的变化 该实验的积极结果给予了研究者莫大的信心，也为更大规模的的临床实验铺平了道路。于是，1期研究才刚刚结束，科学家们就马不停蹄地开启了下一阶段。 02 让脑容量损伤减少49% 干细胞破解阿尔茨海默症困局 2a期试验被命名为CLEAR MIND试验，于21年12月底开启。实验共纳入了50位患者（49名接受治疗），年龄在60-85岁之间，按美国国立卫生研究院-阿尔茨海默氏症协会（NIA-AA）的标准，他们都是轻度阿尔茨海默氏症患者。 这一次，研究测试了三种剂量的Lomecel-B与安慰剂，主要测试终点还是安全性，次要终点则是复合阿尔茨海默症评分（CADS）从基线到第39周的变化，探索性终点包括脑容量测试、认知功能测试等等。 经过近两年的研究，23年10月，Longeveron公司宣布了2a期试验结果。 所有实验组均达到了安全性的主要终点，与既定的安全性概况一致，试验中未发生超敏反应、无阿尔茨海默病相关想象异常（ARIA）病例，磁共振成像（MRI）未显示临床无症状微出血等等。 至于次要终点，与安慰剂相比，注射MSC让CADS和左侧海马体积等方面显示出数值减慢和预防疾病恶化，并达到统计学意义。 图片 12月，Longeveron再对上述数据进行补充，表示骨髓来源间充质干细胞以剂量相关的方式改善了认知功能的多项指标与患者的生活质量。 而身体上更直观的表现是——患者的大脑结构也有所改变。我们知道，阿尔茨海默症患者的大脑通常会出现进行性萎缩，从而导致脑容量和皮质厚度减少，而2a期研究显示，Lomecel-B或能减缓阿尔茨海默病相关区域（海马、脑室、丘脑等）的脑容量损失。 其中，输注高剂量（100M x 4次）可将全脑体积损失减少49%。 除此以外，与安慰剂相比，所有经MSC治疗的剂量组在第39周时通过DTI测量的神经炎症水平都更低。 图片 △2a期试验的额外阳性临床数据和成像生物标志物结果 对此，Longeveron公司首席执行官Wa'el Hashad也表示：“这些新数据支持了我们10月份公布的CLEAR MIND的初步结果，进一步验证了Lomecel-B治疗轻度阿尔茨海默病的安全性和治疗潜力。”而随着研究的推进及各方的努力，相信很快我们就能看到下一步结果。 作为新兴科技，细胞科技为一众阿尔茨海默症患者燃起希望之灯。值得一提的是，这一方向不但在治疗阿尔茨海默症上潜力非凡，还在助力研发新型阿尔茨海默症药物——有研究者联合人类诱导多能干细胞（iPSCs）技术与CRISPR技术，打造了一个能系统地揭示小胶质细胞状态的调控因子，从而实现其功能表征和治疗靶向的平台，为开发阿尔茨海默症的新疗法打开了新的大门。 我们似乎正处在科学变革的前夜，涌现了无数曾经设想或无法设想的科学技术，它们为攻克人类疑难杂症而迭代更新，我们也期待，这些技术终能刺破疾病的黑暗，带我们去往医疗技术的下一个纪元。 Write in the last 写在最后 事实上，间充质干细胞不但被应用于治疗阿尔茨海默症，在面对心脑血管疾病，其他退行性疾病（如帕金森、骨关节炎）、自身免疫性疾病等疾病时，它也有望扮演新的“救世主”。细胞疗法正以它独一无二的特性攻克着上百种疾病，为无数患者带去曙光。 来源于网络，侵删！ 参考资料： [1]https://www.globenewswire.com/news-release/2023/12/20/2799201/0/en/Longeveron-Announces-Additional-Positive-Clinical-Data-and-Imaging-Biomarker-Results-from-the-CLEAR-MIND-Phase-2a-Trial-of-Lomecel-B-in-the-Treatment-of-Mild-Alzheimer-s-Disease.html. [2]Results and insights from a phase I clinical trial of Lomecel‐B for Alzheimer's disease.https://doi.org/10.1002%2Falz.12651. [3]HGF Mediates Clinical‐Grade Human Umbilical Cord‐Derived Mesenchymal Stem Cells Improved Functional Recovery in a Senescence‐Accelerated Mouse Model of Alzheimer's Disease.https://doi.org/10.1002/advs.201903809

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