重大发现｜干细胞的衰老是人体衰老的根源

衰老是自然界的常见现象，伴随着生命周期中遗传损伤的累积，以及DNA损伤和修复之间失衡导致的基因突变。在这个衰老过程中，身体中的每个细胞和器官都会出现一定程度的功能衰退或恶化。 人体衰老的特征 人类机体衰老过程中出现九个特征：基因组不稳定性、端粒缩短、表观遗传改变、蛋白质稳态的丧失、营养吸收能力下降、线粒体异常、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞通讯的改变。 衰老是细胞对内源性和外源性压力的反应，并限制了受损和衰老细胞的修复和更新。DNA损伤、端粒缩短、致癌损伤、代谢应激、染色质重塑、表观遗传学改变和线粒体功能障碍等有害刺激均可诱导其发生。衰老是一个动态的过程，渐进的，多步骤的，最终不可逆。 干细胞老化有几个因素：端粒缩短、INK4a/ARF基因位点和细胞周期调节因子的下调、DNA损伤的积累、表观遗传学、线粒体结构的变化、信号通路以及全身性因素。 在许多人类组织中，随着年龄的增长，细胞分裂能力的下降似乎与端粒随着细胞分裂而逐渐变短有关。端粒功能障碍通过激活细胞固有的检查点和诱导干细胞的微观和宏观环境的改变来损害干细胞的功能。端粒的维持是基因组完整性的关键因素之一，端粒功能失调或功能缺陷会导致增殖组织再生障碍并加速衰老。 线粒体DNA（mtDNA）突变的积累与衰老之间存在重要联系。在衰老过程中发生线粒体DNA突变的积累，会导致呼吸链功能障碍。值得注意的是几个信号通路，如腺嘌呤激活蛋白激酶（AMPK）通路和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-AKT通路，以及过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1（PGC-1，是线粒体能量代谢的关键调节因子）。 成体干细胞，存在于人体的不同组织中，为器官提供生长和再生的能力，以在其有生之年维持体内平衡。人体组织的再生能力取决于成体干细胞取代受损组织或细胞的能力和潜能，故而干细胞的衰老，会影响机体整体的衰老。所有的衰老现象--组织退化--都可以被解释为机体干细胞水平上的衰老迹象。 造血干细胞的衰老 俄国科学家Alexander A.Maximow在1908年柏林的一次血液病大会上的提出干细胞的概念，并于1909年正式发表阐述干细胞内涵的文章。但现代干细胞研究始于1963年，Lou Siminovitch团队建立了检测造血干细胞的方法，并在小鼠的骨髓中发现了造血干细胞（HSC）。 免疫衰老 骨髓中的造血干细胞分化产生整个免疫系统的免疫细胞。适应性免疫系统无法产生保护性免疫，伴随着免疫系统的保真度（fidelity）和效能（efficiency）下降，被称为免疫衰老。免疫衰老的一个主要特征是炎症和抗炎网络之间的失衡，伴随着持续的低度炎症和对自身免疫反应的更大易感性。 免疫系统的衰老，根源在于HSC的老化 造血系统的老化表现为适应性免疫系统和先天免疫系统的功能衰退，这种免疫细胞的衰老导致对病原微生物的高度易感性、疫苗接种的低效，以及对自身免疫和血液系统恶性肿瘤发展的易感性增加。通过T细胞和B细胞共缺陷小鼠移植HSC的实验，证明机体衰老时免疫系统的表型和功能变化主要是HSC在衰老过程中功能变化的结果，并且在很大程度上独立于胸腺的功能。 造血干细胞的衰老 大多数造血干细胞（HSC）在动态平衡状态下是静止的，很少进行周期自我更新或分化为子代的细胞。造血过程受到内在和外在机制的严格调控，这两种机制平衡了静止、自我更新和分化，以维持正常的多谱系细胞的稳定和系统重建。 随着每一次细胞分裂，HSC分化为血细胞的潜能下降，同时，潜能降低的子代造血祖细胞数量增加，以弥补单个干细胞功能的丧失。因此，造血干细胞自身的大量增殖，会导致造血干细胞的耗竭；而静息状态有利于维持造血干细胞的功能和年轻态干性。 在多种慢性和生理相关的应激状态下，DNA结合蛋白的抑制子1（Id1）的缺失可以保护HSC免于耗尽，并促进它们的静止，因而靶向Id1可能会改善HSC在慢性应激和衰老过程中的存活和功能。 随着年龄的增加，髓性HSC群体的扩大，在整个老年HSC池中占据主导地位。 HSC的衰老，主要表现在这几方面： B细胞的产量随着年龄的增长而显著减少，B细胞谱系的多样性也随着抗体亲和力降低和类别转换受损而降低； 新生T细胞的产生也随着年龄的增长而下降，部分原因是胸腺退化 NK细胞显示细胞毒作用和细胞因子分泌减少； 虽然髓系细胞数量增加，但其功能降低，例如，中性粒细胞对刺激的迁移减少，巨噬细胞的吞噬活性降低； 后期红细胞生成也减少。 HSC老化最不可逆的原因与随机DNA损伤的积累有关。DNA修复相关蛋白质编码基因突变的小鼠或患者常常表现出HSC过早老化的特征。老化的HSC积累了更多的DNA损伤，可能是因为细胞内活性氧（ROS）水平较高，并自然产生了遗传毒性代谢产物。老年HSC还因为长期积累的增殖压力导致DNA复制效率低下和转录抑制。衰老被认为主要是由p16的激活引起的，事实上，p16的表达是衰老细胞存在的一个标志。但是也有研究显示p16介导的衰老增加对体内稳态HSC老化的影响很小。 由线粒体产生的高水平ROS在衰老的造血干细胞中不断积累，并最终损害造血干细胞的功能。线粒体自噬，能清除过多的ROS，从而减少氧自由基对线粒体的损伤。很大一部分衰老的造血干细胞表现出自噬水平受损，而一定程度的自噬流能维持造血干细胞的年轻态。 间充质干细胞（MSC）和内皮细胞是血管周围的HSC巢（生态位，Niche）的主要成分，对HSC的增殖分化功能和衰老有重要的影响。在衰老过程中，骨髓微环境会发生许多细胞和结构的变化，这些细胞外在基质的变化可能会从本质上影响干细胞的功能。 如上所述，随着年龄的增长，造血干细胞的衰老，导致免疫系统出现衰老，表现在体内免疫细胞吞噬功能下降，细胞迁移改变，产生特异性抗体的能力下降等变化；临床上，这些变化可能通过增加感染、恶性肿瘤和自身免疫率而增加老年人的发病率和死亡率。由于炎症和衰老都可能增加白血病发生的风险，消除不需要的炎症衰老因子是保持HSC和免疫功能的潜在途径，从而防止造血功能下降和恶性克隆的出现。 衰老与炎症：炎性衰老 组织和细胞在活细胞周转和新陈代谢过程中产生的所有类型的物质，包括细胞碎片、代谢物、不完全降解或非酶处理的产物，被称为“分子垃圾”。 为了处理分子垃圾和维持体内的动态平衡，已经开发出几种适应性策略，如识别PAMP或MAMP（微生物相关分子模式），它们可以直接激活模式识别受体（PRRs）和下游的炎症级联反应。动物中存在被称为“自噬/有丝分裂吞噬”的救援机制，也是为了避免体内细胞排泄物堆积不足，但是其功能在炎症环境中变得有缺陷，包括泛素蛋白酶体系统的失调和DNA损伤反应的激活等。 炎症是抵御有害物质入侵危及生命的一种防御机制。在儿童和成人时期维持内环境稳定，但慢性炎症是心血管疾病、糖尿病、癌症和阿尔茨海默病等年龄相关疾病的共同病理基础，并可能是增加老年人大多数退行性疾病的发病率和死亡率的重要危险因素。组织微环境的变化，如细胞碎片的积累，代谢和激素信号的系统性变化，也可能导致慢性炎症的发展。单核/巨噬细胞系细胞对这些与年龄相关的变化至关重要，这些变化最终导致慢性炎症性疾病的发展。 大多数与衰老相关的疾病都是由共同的和相互依存的条件导致的，这些条件包括：慢性炎症、细胞器功能障碍、干细胞功能障碍和衰老细胞堆积。在动物模型中遗传和药物消除衰老细胞可以延长寿命并延缓与年龄相关的病理的发生。细胞水平上的衰老可能是炎症的原因。随着年龄的增长，组织中积累的衰老细胞分泌促炎细胞因子，即为“衰老相关分泌表型”（SASP），有助于炎症的发生。 因此，长期以来，炎症一直被认为是许多组织癌症发展的驱动力。所以，清除体内慢性炎症很重要！

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