吉林中科：干细胞治疗脑出血的最新进展报告

干细胞技术的发展，给多种疾病的防控带来了新局面。近期，有读者多次在平台留言，希望了解干细胞治疗脑出血后遗症的进展。 1 脑出血疾病简述 脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是出血性脑卒中最常见的亚型[1]，占急性脑血管疾病（中风）的20%-30%，也有报道是脑出血占中风的10%-27%[2]。高血压是自发性ICH 的主要原因，ICH 在急性期死亡率为30%-40%，大多数幸存者都伴有持续性、严重的神经功能缺损，给家庭和社会造成沉重的负担[3]。 脑部少量出血可以选择保守治疗，但是的临床实践证明，脑出血患者的年龄越大，手术治疗预后效果就越差[12]，因此需要联合更好的治疗手段，从而提高手术的治疗效果和减少脑出血所导致的严重影响生活质量的后遗症。故寻求脑出血更有效的综合治疗方案意义重大。 2 干细胞治疗脑出血疾病 实验研究结果证实了神经干细胞（NSCs）对脑损伤，脑卒中，遗传性和退行性疾病的巨大治疗潜力 （2.1）间充质干细胞能有效治疗中风 MSCs具有多重生物学功能，既能抑制免疫反应消除炎症，还能分泌大量的营养性细胞因子。MSCs对损伤的组织进行修复，不在于其分化为组织器官的细胞（自体间充质干细胞治疗可能涉及分化机制），而是通过分泌细胞因子，减少炎症、减少组织细胞的凋亡、消除纤维化、促进内源性组织器官的干祖细胞的增殖，从而达到修复组织器官的效果[15-20]。我国多个临床研究证明自体骨髓MSCs能有效改善脑出血患者的病情，改善神经功能。 （2.2）MSCs的作用机制 目前认为 MSCs治疗脑卒中的可能作用机制可能有：①分泌多种营养性细胞生长因子，包括碱性成纤维生长因子、脑源性神经营养因子、神经生长因子和血管内皮生长因子等，有神经保护、营养支持作用[35-37]；②激活内源性神经干细胞的增殖分化[38]；③抑制神经细胞凋亡[39-41]；④促进轴突和髓鞘的再生[42]；⑤MSCs 促进微血管内皮细胞增殖而新生血管，形成一个长期持久的功能性血管网络，重建血液循环[37, 43-45]；⑥免疫调节和抗炎作用，有利于消除出血部位的脑水肿，减少炎症因子水平，从而减少神经细胞的损伤和坏死[21, 46-48]。 （2.3）注射方式 干细胞体内移植一般可通过以下四种方式实现。 ①外周静脉滴注。这是最常见的输入方式，简单和便利，不良反应极少。 实验显示静脉注射MSCs同样能有效地治疗脑出血，保护脑神经细胞，促进脑神经功能的恢复[55]。改善亚急性期脑出血所致的神经功能缺损，改善运动和认知功能[56]。病程一年以上的脑卒中患者，给与MSCs静脉注射治疗；干细胞移植组患者移植3个月后其上肢、下肢、感觉、平衡功能均较前改善，其中上肢运动、平衡功能改善尤其显著 (P<0.001)[57]。 ②颈内动脉内注入移植。MSC颈动脉注射治疗大脑中动脉栓塞，24小时后，核磁共振成像（MRI）显示MSC能穿过血脑屏障，迁移到大脑皮层、皮质下白质层、纹状体、脑干部位，甚至观察到MSC能迁移到对侧大脑[58]。但是，颈动脉注射MSCs需要把握好注射剂量和速度，否则容易引起细胞团栓塞，因此临床上极少采用这种输入方式。 ③立体定向靶点注射。局部微注射人骨髓MSC到大脑纹状体部位，72天后，依然能检测到人骨髓MSCs的存在，而且MSC能迁移至胼胝体和大脑皮层[59]。大脑右侧尾状核局部注射MSCs，4周后大脑多个部位均可以检测MSCs的存在，而且发现MSCs在大脑的迁移，偏好于沿着血管的走向[60]。 在MSCs治疗脑瘫的临床研究中，研究者评价了鞘内注射联合脑实质微注射MSCs治疗脑瘫的可行性和有效性；所有患者的总运动功能评分均有不同程度的提高，但脑实质内微注射并未带来额外的益处；研究者只是观察到短暂的低温和伤口疼痛，但没有更严重的不良事件[61]。 骨髓MSCs在大脑缺血区域周边局部注射治疗中风（发病超过6个月）的临床研究，共18名患者，所有患者不开展康复治疗，经过1年的观察和评价（ESS、NIHSS、mRS和F-M总评分和运动功能评分），各种评分得到改善；但是，所有的患者都出现了不同程度的由于局部注射导致的副作用（经分析和MSC无关），包括头疼、恶心呕吐、抑郁、肌张力增高、疲劳、血糖升高、C反应蛋白升高[31]。 所以，谨慎考虑脑局部微注射MSC这种治疗方式！ ④蛛网膜下腔穿刺注射（脊髓鞘内）。MSCs的脊髓鞘内注射常见于治疗神经病变类疾病，包括中风、脑瘫、自闭症等，并且此技术亦可以应用于大多数儿童（包括早产儿）。据报道，脐带来源的MSCs鞘内注射到8对伴有脑瘫的双胞胎患儿，所有患者间隔3-5天接受4次鞘内注射，经治疗6个月后运动功能明显改善[62]。 另一临床研究显示异体MSCs进行静脉和/或鞘内注射，可以提高脑瘫患儿的肌张力、力量、语言、记忆、认知能力等[63]。全身麻醉下鞘内注射MSCs时，会出现与输注相关的不良反应，发烧和呕吐最常见，有推测发烧和呕吐可能与全身麻醉有关，甚至出现比较严重的癫痫发作；但所有症状在72小时内自发消退，在6个月的随访期内没有出现进一步的并发症。20例脑出血患者及时行手术清除血肿，在发病后2-6个月进行干细胞鞘内注射治疗，6个月后对治疗组和对照组进行神经功能缺损程度评定和日常生活活动能力评定，治疗组在移植后6个月NIHSS评分显著降低（P<0.05），BaRhel指数显著升高（P<0.05）[64]。 这些结果说明MSCs局部移植治疗可以一定程度地降低患者神经功能缺损，提高患者运动功能和日常生活能力，改善急性脑卒中患者的临床症状，提高生活质量，减轻家庭和社会负担[65, 66]。 （2.4）注射时机 MSCs治疗的最主要目标就是通过抑制免疫反应和消除炎症，从而借助分泌的多种营养性细胞因子保护脑神经细胞，减少神经细胞的损伤和坏死，使得脑出血患者减少脑出血后遗症的发生率和促进康复。 ①急性期干预：急性期脑组织损伤后，损伤区域会迅速分泌的各类炎性介质、兴奋性毒性神经递质，甚至产生大量氧自由基，而且脑出血急性期损伤部位血循环障碍，以及急性期神经营养因子分泌水平较低，因此急性期脑组织损伤将会导致神经细胞的坏死和凋亡。 ②亚急性期干预：有研究认为移植的干细胞在急性期成活率低于亚急性期或晚期，发现卒中后 3 周左右进行细胞移植，移植的细胞存活率最高[73, 74]。神经干细胞是通过替代损伤或死亡的神经细胞发挥治疗作用，因为脑局部微环境对神经干细胞的存活影响很大，故神经干细胞适合亚急性期或者恢复期移植治疗。 炎症微环境同样不利于MSCs发挥最佳作用，这就需要MSCs多次输入治疗，才能很好的发挥治疗作用。已经在其他疾病的临床研究证明了多次输入MSCs治疗的效果优于单次输入，比如肝衰竭[75-77]和移植物抗宿主病（GVHD）[78]。目前MSCs治疗脑部疾病，多是单次MSCs治疗，导致长期疗效欠佳，加上输入的MSCs并不能在体内长期存活，因此，多次MSCs输入治疗成为必然，有利于提高临床治疗效果。

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